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Professor Benedikt Kessler der Oxford University hält Vortrag in der Reihe HalOx International Lecture

Benedikt Kessler, Oxford University hält Vortrag in der Reihe Halox Lectures  Den Votrag: ‘Targeting the ubiquitin system in cancer – novel therapeutic Windows revealed by chemoproteomics’

Das Ubiquitin-System als Zielstruktur in der Krebstherapie – neue therapeutische Ansätze durch Chemoproteomics

Die Regulation der Lebensdauer eines Proteins ist ein Schlüssel für viele biologische Prozesse. Wenn Proteine ​​das Ende ihrer Lebensdauer erreichen, werden die oft durch die Anlagerung von Ubiquitin (Ub) modifiziert. Dies führt nicht nur zur Beseitigung schadhafter Proteine, sondern ist auch an der physiologischen, proteolytischen Steuerung von Prozessen wie der Transkription, Signaltransduktion und Zellzyklusübergängen beteiligt.

Bisher haben sich Analysen auf die Ubiquitin Anbindung konzentriert, einem Prozess für den bislang mehrere hundert Ub Enzyme, sogenannte E3-Ligasne, charakterisiert wurden. Viel weniger ist über Enzyme bekannt, die das Ub vom Substratprotein entfernen, wobei auch hier bereits mehrere hundert Gene identifiziert wurden, die sich Konsensusmotive für deubiquitylylierende Enzyme (DUBs) teilen. Diese Vielzahl ist nicht mit einer einfachen Recycling-Funktion zu vereinbaren, sondern legt nah, dass es eine Reihe von spezifischen (aber noch weitgehend unentdeckten) biologische Funktionen dieser Aktivität gibt. Mitglieder der DUB Familie sind bereits dafür bekannt, neoplastische Transformation zu fördern und an der Entstehung neurodegenerativen Erkrankungen mitzuwirken, so stellen sie attraktive Ziele für die Arzneimittelentwicklung dar.

 

Wir analysieren eine bestimmte Untergruppe der deubiquitylylierunden Enzymfamilie, die eine Ovarialtumor (OTU) Domäne enthält. Dieses konservierte Motiv kodiert für eine mögliche Cysteinprotease, welche im Laufe der Evolution konserviert wurde. Die Funktion dieser Klasse von Proteinen ist weitgehend unbekannt. Wir nutzen eine Tandem Affinitätsreinigung Methode, um Proteininteraktionspartner zu finden und einen Proteomikansatz mit Proteasesubstraten, um Substrate zu identifizieren und so Ansatzpunkte für die genetische und biochemische Analyse der OTU-Funktion. Unsere Studien belegen eine zentrale Rolle für OTUs, insbesondere von OTUB1 bei der Regulation von Zellinvasion und Morphologie über ihre modulierende Wirkung auf die Stabilität von kleinen GTPasen. Insbesondere werden die Auswirkungen dieser molekularen Wechselwirkungen im Rahmen der Wirt-Pathogen-Interaktionen und Tumorigenese untersucht.

Mehr Information unter: stephan.feller@uk-halle.de


Publiziert am 30.5.2016